05 июня 2020
КАРТОЧКА ЭКСПЕРТА
Василий Власов — профессор НИУ-ВШЭ, президент Общества специалистов доказательной медицины, член Экпертного комитета по медицинским исследованиям Европейского бюро Всемирной организации здравоохранения (The WHO European Advisory Committee on Health Research).
— Что это за препарат, каков предполагаемый механизм действия?
— Препарат противовирусный, препятствует репликации вируса, это «про-лекарство», то есть препарат превращается в организме в действующее вещество.
— Испытывал ли кто-то в мире это действующее вещество, с каким результатом?
— Лекарство было разработано в Соединенных Штатах, там были проведены клинические испытания, противовирусный эффект был обнаружен, однако ни в США, ни в Великобритании лекарство не было зарегистрировано для употребления по его предполагавшемуся назначению как противовирусное и противогриппозное средство.
У этого препарата есть неприятный побочный эффект, так называемый тератогенный — лекарство может вызвать уродство у развивающихся в матке женщины детей.
Соответственно, разрешать этот препарат как противогриппозный было бы совершенно безумно, поскольку противогриппозные препараты применяются миллионами людей, и, соответственно, этот страшный побочный эффект может реализоваться. В 2014 году Япония разрешила применять этот препарат, но только для особых вариантов гриппа — предполагалось, что будет эпидемия гриппа. Вслед за этим некоторые другие страны разрешили препарат, но тоже для особых целей.
В России используется стандартная для всего мира схема, которая состоит из доклинических и клинических исследований. Доклинические исследования проводятся самыми разными средствами, прежде всего это культуры ткани и исследования на животных. Клинические исследования, как их называют регуляторы, делятся на три фазы. Первая фаза — это выявление острой токсичности и уточнение дозировки. Вторая фаза — это уточнение дозировки и предварительная оценка эффективности. И третья фаза — это уже тысячи пациентов для того, чтобы определить, как при установленной дозировке изменяется исход болезни, какая польза возникает от применения препарата.
Вот тут мы подходим к фавипиравиру со стороны регуляторной. Если фавипиравир, наш, российский, сделанный «Химраром» и рекламируемый инвестиционной компанией, является тем же самым фавипиравиром, который разработан в Соединенных Штатах и применяется в Японии, тогда его можно у нас зарегистрировать как дженерик фавипиравира. Это означает, что в нем точно то же самое действующее вещество. Значит, надо провести только клинические испытания, которые не относятся к первой, второй, третьей фазе, так называемые испытания на биоэквивалентность.
— Что это за испытания, в чем их смысл?
— Смысл в том, чтобы показать, что после приема таблетки русского фавипиравира в крови возникает такая же концентрация действующего вещества, как после приема японского фавипиравира. После этого такой препарат может быть зарегистрирован по тому же показанию — грипп, и эта регистрация будет базироваться на тех данных, которые раньше были получены применительно к препарату фавипиравир.
Если речь идет о новом показании, то нужно проводить клинические испытания, клинические испытания третьей фазы, которая покажет, что этот препарат помогает для соответственно нового показания, например, болезни COVID-19.
Что произошло в действительности сейчас в России? Компания, продвигающая этот препарат на рынок, получила разрешение на клиническое испытание (непонятно, какой фазы, наверное, третьей) 19 мая. А 29 мая препарат уже регистрируется Министерством здравоохранения с временным разрешением применять до 1 января 2021 года.
То есть испытание не проведено, а разрешение уже дано.
Если это, как я уже сказал, дженерический препарат, то тогда это испытание по новому показанию является нормальным. Однако компания настойчиво заявляет, что их препарат не такой, как японский, это не дженерик. Что это означает для процесса испытания препарата? Значит, это какая-то другая молекула.
Если вы говорите, что не дженерик, значит, это не фавипиравир, значит, вам нужно начинать с опытов на животных, и потом только переходить к следующему этапу клинических испытаний.
— А почему так спешили с регистрацией? Так вообще можно?
— Препарат зарегистрирован, очевидно, в срочном порядке по двум причинам.
Первая причина: действительно, есть эпидемия инфекции, и против агента этой инфекции, против этого вируса, вызывающего болезнь COVID-19, нет активного противовирусного препарата.
Второе — это то, что компания получила возможность первой зарегистрировать свой препарат как имеющий прямое показание — лечение болезни COVID-19. Что это означает с точки зрения маркетинга? Это означает, что как только этот препарат появляется на рынке — он в принципе уже разрешен и, значит, может появиться сегодня — значит, всех больных нужно лечить именно этим препаратом.
Все остальные препараты, которые применялись до сих пор против вируса, не должны применяться, поскольку есть препарат, который предназначен для этого.
Компания заявляет, что она может изготавливать препарат на 50–60 больных в месяц. В масштабах нашей страны это абсолютный нонсенс, это ничто. И соответственно, непонятно, в чем смысл вообще всей спешки, если сегодня они не могут обеспечить страну этим препаратом.
Минздрав как ведомство, которое должно стоять на страже интересов граждан, проявил себя в этой ситуации как ведомство совершенно безвольное, не способное к контролю над ситуацией. Они с интервалом в 10 дней разрешают клиническое испытание и тут же, с интервалом в 10 дней, разрешают препарат для клинического применения. За это время невозможно ни организовать клиническое испытание, ни даже провести нормальную экспертизу заявки на регистрацию препарата.
У этого испытания не было этического контроля — у Министерства здравоохранения есть комитет этического контроля, который должен рассматривать все заявки на клинические испытания. Нет заключения этического комитета. Сама заявка на клиническое испытание, она существует в непонятно каком виде, мы ее полностью увидеть не можем, она не может быть секретной.
Но то, что мы знаем о ней, это так называемые открытые испытания, и это ужасно. Почему? Потому что испытание по закону проводится спонсором.
Спонсором является коммерческая организация «Химрар». Если испытания открытые, значит, врачи и спонсор знают, какой пациент что получает. Значит, можно легко найти у тех больных, которые получают изучаемый препарат, более успешное течение заболевания.
Это может быть совершенно субъективно, даже без какой бы то ни было коррупции, и именно поэтому открытые испытания считаются плохими. Нет никаких препятствий к тому, чтобы проводить это испытание как слепое. Единственное основание к тому, чтобы проводить его как открытое, это для того, чтобы сделать все с гарантированным результатом в пользу препарата.
Что в этом хорошего? Помимо испытаний, которые проводятся в России, интерес к фавипиравиру проявили некоторые другие страны, и там идут испытания. Соответственно, если даже у нас, что называется, накосячили, то другие испытания покажут, возможно, более объективный результат.
На сегодняшний день то, что было предъявлено на очень небольшом числе пациентов, не указывает на то, что фавипиравир является эффективным препаратом.
Что предъявлено: более быстрое освобождение организма от вируса и более быстрая нормализация температуры, впрочем, на малом числе больных, это может быть просто случайностью. Но даже если это верно, эти особенности не являются целью лечения таких больных. Целью лечения таких больных является предотвращение тяжелой дыхательной недостаточности, предотвращение смерти — ничего этого не было показано.
В клинических испытаниях любых лекарств стараются изучать так называемые клинически значимые эффекты, например, ненаступление слепоты, предотвращение ампутации, предотвращение смерти, предотвращение инфаркта. Вот это то, что хотят увидеть врачи, и то, что хотят получить от лечения больные. Само по себе раннее исчезновение вируса ни о чем не говорит. Более того, применительно к COVID-19 известно, что клинически выздоровевшие больные в течение некоторого времени содержат в организме вирус. Да, это неприятная, непонятная особенность, но это никого особенно не волнует, таких больных выписывают из больницы совершенно смело, потому что очевидно, что для течения болезни это уже не имеет существенного значения.
То же самое касается и температуры: нормализация температуры — это лишь косвенный признак того, что происходит что-то позитивное. То есть те основания, по которым препарат зарегистрирован и объявлено о том, что это испытание было успешным, эти результаты получены по суррогатным исходам, а не по клинически важным исходам. В истории медицины есть примеры, когда лекарство давало хороший суррогатный эффект, но приносило вред для больных.
Соответственно, выдача разрешения носит характер ужасной спешки.
Что в этом ужасного? Прежде всего то, что общество дезориентируется в отношении средств профилактики и лечения. Объявление о наличии эффективного лекарства приведет к небрежному отношению к социальному дистанцированию. Маленький объем производства означает высокую цену и неравный доступ к препарату. Поскольку препарат не предназначен для тяжелых больных, значит, его будут получать только избранные пациенты. Неравенство в нашей стране отвратительно велико, в доступе к медицинской помощи оно огромно. Появление такого препарата еще больше увеличит это неравенство.