Ученые из Дальневосточного федерального университета (ДВФУ), Университета Женевы (Швейцария), Университет Миньцзян и Университета Фучжоу (Китай) рассказали, что белок WDR74 играет важную роль в развитии первичной опухоли и метастазов рака легких и меланомы. Когда количество этого белка в раковых клетках искусственным образом увеличили, наблюдалась их возросшая активность, а когда снизили, клетки утратили способность метастазировать и стали уязвимее для химиотерапии. Статьи опубликованы в Cancer Letters и Oncogene.

За исключением рака мозга и некоторых форм рака крови пациента убивает не главная опухоль, а её метастазы, которые поражают жизненно важные органы.

Метастазы образуются на определенном этапе развития первичной опухоли, когда от неё начинают отделяться клетки, попадающие в кровяной поток. Такие клетки называют циркулирующими раковыми клетками, они дают начало метастазам, вторичным опухолям в разных частях человеческого организма.

К счастью, только подавляющее меньшинство, десятые или даже сотые доли процента, циркулирующих раковых клеток способно метастазировать. Несколько лет назад китайские ученые из лаборатории доктора Ли Цзя (Университет Фучжоу) задались вопросом, что отличает «успешные» циркулирующие раковые клетки от «неуспешных». В поисках возможного ответа, они провели протеомный анализ опухолевых клеток и определили белки, обогащенные в активных, метастазирующих клетках и сниженные в пассивных. Одним из таких белков стал WDR74, уровень экспрессии которого в успешных циркулирующих клетках рака был в два раза выше по сравнению с исходными. Гипотеза гласит, что этот белок играет роль пускового механизма, помогая циркулирующей раковой клетке стать вторичной опухолью.

«Вокруг этого открытия строятся две наши научные публикации, одна из которых посвящена раку легких, а другая меланоме. Чтобы проверить онкогенную активность WDR74 в циркулирующих клетках рака легких и меланомы мы выключали его методом генной коррекции CRISPR/Cas9 и интерферируюших РНК для удаления/снижения количества белка. В процессе эксперимента мы смотрели, что происходит с клетками в контексте их пролиферации (деления), образования колоний, прохождения клеточного цикла, способности мигрировать и закрепляться в тканях организма. Мы провели и противоположный эксперимент: увеличили количество белка WDR74 в клетках рака. Оба типа экспериментов подтвердили, что WDR74 играет важную роль в развитии опухоли и её метастазов. Его отсутствие уменьшает, а наличие увеличивает онкогенные свойства циркулирующих раковых клеток. Это также подтвердилось и во время экспериментов in vivo, которые мы провели на мышах». — Рассказал один из авторов работы Владимир Катанаев, заведующий лабораторией фармакологии природных соединений департамента фармакологии и фармации Школы биомедицины ДВФУ.

Ученый уточнил, что WDR74 обладает, как минимум, двумя механизмами действия. В разных опухолях они имеют разный приоритет. В клетках рака легких белок преимущественно задействует механизм регуляции WNT-сигнальных путей, которые активны в опухолевых клетках и пассивны в здоровых клетках нашего тела. В меланоме WDR74 опосредованно влияет на экспрессию целого ряда других белков, включая знаменитый p53 ("страж генома"). Последовательность такая: WDR74 регулирует количество рибосомального белка RLP5, обладающего дополнительными, внерибосомными свойствами; RLP5 регулирует протеин-лигазу MDM2, а MDM2 в свою очередь приводит к деградации белка p53. Открытым остается вопрос, какой механизм отвечает за экспрессию самого WDR74.

Рак легких печально известен отсутствием эффективных методов его терапии. То же самое можно сказать и о меланоме: механизмы её развития изучены плохо. Авторы двух опубликованных исследований наметили новые пути к эффективному лечению метастазов этих двух типов рака препаратами таргетированной терапии. Такие лекарства должны адресно воздействовать на конкретные белковые мишени в циркулирующих клетках раковой опухоли. Разработка препаратов – задача следующего этапа работы ученых из России, Китая и Швейцарии или других исследовательских групп.

В 2020 году лаборатория Владимира Катанаева и научная группа доктора Ли Цзя приступили к совместному поиску новых препаратов, атакующих циркулирующие клетки трижды негативной формы рака молочной железы. Ученые будут искать ДНК-аптамеры (аналоги антител, но синтезированы с помощью цепочек ДНК), нейтрализующие белковые мишени FZD7 и EpCAM. Работа стала возможна благодаря грантовой поддержке РФФИ (19-515-55013) и Государственного фонда естественных наук Китая. 

###

Исследования поддержаны грантами Государственным фондом естественных наук Китая (U1505225, 81773063, 81273548, 81961138017) и Министерства Науки и Технологий Китая (2015CB931804).

###

WDR74 induces nuclear β-catenin accumulation and activates Wnt-responsive genes to promote lung cancer growth and metastasis, https://doi.org/10.1016/j.canlet.2019.12.011

WDR74 modulates melanoma tumorigenesis and metastasis through the RPL5–MDM2–p53 pathway, https://doi.org/10.1038/s41388-020-1179-6

###